Avances en la investigación del parkinson

En un reciente estudio con ratones genéticamente modificados, investigadores de Johns Hopkins Medicine han descubierto un nuevo posible objetivo biológico relacionado con la proteína Aplp1. Esta proteína, localizada en la superficie celular, juega un papel crucial en la propagación de alfa-sinucleína, una proteína vinculada con la enfermedad de Parkinson.

Publicado el 31 de mayo en Nature Communications, el estudio revela cómo Aplp1 se une a Lag3, otro receptor en la superficie celular, facilitando la diseminación de alfa-sinucleína hacia las células cerebrales. Las acumulaciones de esta proteína son características de la enfermedad de Parkinson.

Lo interesante es que Lag3 ya es el objetivo de un medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer, que utiliza anticuerpos para dirigir el sistema inmunológico contra células tumorales.

Xiaobo Mao, Ph.D., profesor asociado de neurología en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y miembro del Instituto de Ingeniería Celular, explica: “Entender cómo Aplp1 interactúa con Lag3 nos brinda una nueva perspectiva sobre cómo alfa-sinucleína contribuye al progreso del Parkinson. Este hallazgo sugiere que apuntar a esta interacción con fármacos podría ralentizar significativamente la evolución de la enfermedad y de otras enfermedades neurodegenerativas.”

La investigación fue co-liderada por Mao junto con Ted Dawson, M.D., Ph.D., profesor en enfermedades neurodegenerativas y director del Instituto de Ingeniería Celular en la misma universidad, Valina Dawson, Ph.D., y Hanseok Ko, Ph.D., ambos profesores de neurología y miembros del Instituto de Ingeniería Celular.

Estudios anteriores han demostrado que la alfa-sinucleína mal plegada se agrupa y se propaga de una célula cerebral a otra, matando células productoras de dopamina y provocando una forma de muerte celular programada conocida como parthanatos. Este proceso deteriora el movimiento, la regulación emocional y el pensamiento.

El nuevo hallazgo muestra que la interacción entre Aplp1 y Lag3 en la superficie celular permite que las células cerebrales absorban agregados de alfa-sinucleína, llevando a la muerte celular.

En investigaciones previas de 2016 y 2021, el equipo había identificado a Lag3 como un factor en la propagación de la enfermedad de Parkinson, pero también se había encontrado que otras proteínas contribuían a la absorción de alfa-sinucleína. Esto llevó a los investigadores a investigar a Aplp1 en sus experimentos más recientes.

Para confirmar el rol de Aplp1, los investigadores utilizaron ratones modificados para carecer de Aplp1, Lag3 o ambos. En ratones sin Aplp1 y Lag3, la absorción de alfa-sinucleína se redujo en un 90%. Además, al administrar un anticuerpo contra Lag3, encontraron que bloqueaba la interacción entre Aplp1 y Lag3, impidiendo que las células cerebrales sanas absorbieran la proteína dañina.

El anticuerpo anti-Lag3, nivolumab/relatlimab, aprobado por la FDA en 2022 para el cáncer, mostró eficacia en prevenir la propagación de alfa-sinucleína en modelos de ratón, superando a la depleción de Lag3 por la estrecha relación con Aplp1.

Mao señala que estos resultados podrían tener implicaciones para el tratamiento de otras enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, donde las proteínas tau se agrupan y afectan las neuronas, se podría explorar el uso de anticuerpos contra Lag3 para tratar esta condición.

Con el éxito del anticuerpo anti-Lag3 en ratones, el próximo paso será realizar ensayos con este anticuerpo en modelos de enfermedad de Parkinson y Alzheimer. Los investigadores también están explorando formas de evitar que las células enfermas liberen alfa-sinucleína en primer lugar.